La glicazione nella malattia di Alzheimer
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 04 maggio 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia
del testo: RECENSIONE]
La glicosilazione non enzimatica o glicazione
è una reazione aspecifica di combinazione del glucosio o di altri monosaccaridi
ad una proteina o a un lipide, senza l’intervento di un enzima che catalizzi un
evento di legame in una sede molecolare precisa. A differenza della reazione di
glicosilazione enzimatica, che conferisce specifiche proprietà funzionali alle
molecole biologiche, la glicazione, dipendente dalla concentrazione dei
monosaccaridi, pregiudica il funzionamento delle macromolecole e costituisce,
con l’ossidazione e il declino ormonale, uno dei tre processi fondamentali
dell’invecchiamento.
La natura irreversibile del processo e il legame del monosaccaride a
qualunque sito chimicamente disponibile di una proteina, talvolta
neutralizzando la carica di residui aminoacidici con
conseguenti alterazioni morfo-funzionali, determinano la formazione di prodotti
finali definiti con l’acronimo suggestivo AGE (da advanced glycation end product)[1]. La reazione si verifica in
presenza di un’alta concentrazione di monosaccaridi e consiste inizialmente
nella formazione di una base di Schiff e poi di un
composto di Amadori, che per natura sono molto reattivi e vanno incontro a
numerosi riarrangiamenti, formando crosslink
proteina/monosaccaride eterogenei e irreversibili.
Il peptide amiloide Aβ1-42, direttamente implicato nei processi
patogenetici della malattia di Alzheimer, tende in maniera marcata ad andare
incontro a glicazione, per questo è oggetto di intensi studi un ipotetico ruolo
di tale processo nella patologia neurodegenerativa più grave che colpisca il
cervello umano, e ci si chiede se il contrasto terapeutico della glicazione
possa in qualche modo modificare il decorso della malattia.
Nε-(carbossietil)lisina
(CEL) è un composto AGE comunemente associato alla malattia di Alzheimer, che
si presenta sia al residuo di lisina 16 sia al residuo di lisina 28 di
Aβ1-42. Il metilgliossale[2] è comunemente usato per
l’aspecifica glicazione di Aβ1-42, che risulta in una complessa mescolanza
di peptidi AGE-modificati e rende difficile l’identificazione di un AGE con un
ruolo causale a uno specifico residuo aminoacidico.
Un gruppo di ricerca neozelandese, con prima firma quella di un ricercatore
dall’insolito cognome biconsonantico di origine asiatica “Ng”,
ha raccolto la sfida di questa difficoltà, ed è riuscito a superarla
sintetizzando chimicamente glicazioni CEL definite su Aβ1-42: al residuo
Lys-16 (Aβ-CEL16), al residuo Lys-28 (Aβ-CEL28) e ad entrambi, Lys-16
e 28 (Aβ-CEL16&28). In tal modo, i ricercatori hanno potuto
sperimentare i singoli composti e determinare quale avesse il maggior impatto
sulla formazione delle fibrille amiloidi che hanno un ruolo patogenetico nella
malattia di Alzheimer.
(Ng J., et al. Site-specific glycation of Aβ1-42
affect fibril formation and are neurotoxic. Journal of Biological Chemistry -
Epub ahead of print doi:
10.1074/jbc.RA118.006846, 2019).
La provenienza
degli autori è la seguente: School of Biological Sciences, University of
Auckland (Nuova Zelanda); Institute of Natural and
Mathematical Science, Massey University (Nuova Zelanda).
Ricordiamo qualche nozione di base sui peptidi β-amiloidi derivati
dalle scissioni operate in sequenza da β-secretasi
e γ-secretasi sul grosso precursore
polipeptidico APP (amyloid precursor protein),
proteina transmembrana presente in varie isoforme e
per la quale sono state scoperte numerose funzioni fisiologiche.
Per effetto dell’intervento dei due enzimi si formano due classi di
peptidi: Aβ1-40, 42 e Aβ11-40, 42; tali molecole si accumulano nello
spazio extracellulare del neuropilo della
neocorteccia e dell’ippocampo. Nei neuroni, il precursore APP è condotto, mediante
trasporto assonico anterogrado rapido, ai terminali nervosi dove, in
compartimenti endocitici, è scisso da β-secretasi e γ-secretasi, che
liberano peptidi Aβ monomerici nello spazio esterno alla cellula nervosa.
In queste sedi, una parte dei peptidi Aβ sembra derivare da processi
post-sinaptici. I multimeri Aβ si assemblano in
β-configurazione, in protofilamenti e fibrille
amiloidi. Tali aggregati fibrillari appaiono classicamente birifrangenti alle colorazioni
con Rosso Congo o thioflavina quando osservati,
rispettivamente, in luce polarizzata o in illuminazione a fluorescenza. Tra
questi aggregati, in passato si è ritenuto che le principali specie tossiche
fossero placche, fibrille e protofibrille, ma in
epoca più recente questo ruolo è stato attribuito agli oligomeri diffusibili[3] o multimeri,
spesso detti ADDL (Aβ-derived diffusible ligands).
In corrispondenza delle sinapsi, BACE1 scinde APP nei compartimenti endocitici formando derivati amiloidogenici
C-terminali, che sono poi scissi dalla γ-secretasi
in peptidi Aβ 40, 42, 43; tali molecole, rilasciate in corrispondenza
delle giunzioni, sembrano agire da depressori dell’attività eccitatoria glutammatergica, agendo sui recettori del glutammato.
L’accumulo di Aβ ai terminali sinaptici perturba la neurotrasmissione,
incluso il potenziamento a lungo termine (LTP).
I ricercatori neozelandesi hanno accertato e dimostrato che la doppia
glicazione di CEL ai siti Lys-16 e Lys-28 di Aβ1-42 ha il massimo impatto
sulla formazione di fibrille amiloidi.
Le previsioni in silico hanno indicato che
Aβ-CEL16&28 aveva un cambiamento dell’energia libera sostanzialmente
ridotto, che contribuiva alla destabilizzazione delle fibrille, e un diminuito
tasso di aggregazione. La singola glicazione CEL al sito aminoacidico
Lys-28 presentava il minore impatto sulla formazione delle fibrille, e la
glicazione CEL in Lys-16 ritardava la formazione delle fibrille.
I ricercatori hanno poi valutato la tossicità neurale di questi peptidi e
l’impatto sulla funzione mitocondriale in una linea cellulare di neuroblastoma
umano, differenziata con acido retinoico SH-SY5Y. La verifica sperimentale ha
mostrato che solo Aβ-CEL16 e Aβ-CEL28 sono neurotossici,
probabilmente attraverso una via non-mitocondriale, mentre Aβ-CEL16&28
non è neurotossico.
Un dato molto interessante è che Aβ-CEL16&28 depolarizzava il potenziale
della membrana mitocondriale, e Aβ-CEL16 accresceva la respirazione
mitocondriale al complesso II, probabilmente indicando, rispettivamente, mitofagia e un percorso metabolico alternativo.
Concludendo, i ricercatori sottolineano che i risultati del loro lavoro
forniscono rilevanti conoscenze per approcci terapeutici volti a neutralizzare
le molecole neurotossiche Aβ1-42 CEL glicate.
L’autore
della
nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione
della bozza e invita alla lettura delle numerose recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-04 maggio
2019
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fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] I composti AGE non hanno solo
origine da cause patologiche (diabete) o da processi endogeni di
invecchiamento, ma sono anche assunti con la dieta e accresciuti da abitudini
voluttuarie, come il fumo di sigaretta.
[2] È l’aldeide piruvica, ossia un
derivato ridotto dell’acido piruvico. Recentemente ha acquisito una diffusa
popolarità come composto ad azione antibatterica contenuto nel miele di Manuka. Il miele di Leptospermum scoparium (Manuka) è
tradizionalmente adoperato in Nuova Zelanda come rimedio terapeutico naturale.
[3] V. Note e Notizie 27-05-06 Alzheimer: individuato processo nei disturbi di
memoria precoci (studio di cinque specie di oligomeri Aβ:
da monomeri a dodecameri); Note e Notizie 02-05-09 Il prione nella malattia di Alzheimer; Note e Notizie 09-04-11 Alzheimer: β-amiloide
sufficiente ad indurre iperfosforilazione di tau e
degenerazione; Note e Notizie 14-05-11 La vulnerabilità
regionale nella malattia di Alzheimer. Per le numerose altre recensioni
sull’argomento si cerchi nell’elenco della sezione NOTE E NOTIZIE.